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古代經(jīng)典名方是歷代醫(yī)家臨床經(jīng)驗的總結(jié)，是中醫(yī)藥寶庫的精華，是“至今仍廣泛應(yīng)用、療效確切、具有明顯特色與優(yōu)勢的古代中醫(yī)典籍所記載的方劑”。2020 年習(xí)近平總書記主持專家學(xué)者座談會時要求“要加強古醫(yī)籍精華的梳理和挖掘”，“改革完善中藥審評審批機(jī)制，促進(jìn)中藥新藥研發(fā)和產(chǎn)業(yè)發(fā)展”。2023 年習(xí)近平總書記在石家莊考察時強調(diào)“要堅持人民至上、生命至上，研發(fā)生產(chǎn)更多適合中國人生命基因傳承和身體素質(zhì)特點的‘中國藥’，特別是要加強中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展。”做好古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑的研究轉(zhuǎn)化，滿足和便利人民群眾用藥需求，是中藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的重要任務(wù)。

自2007年《藥品注冊管理辦法》 (局令第28號)附件一和2008年1月頒布實施的《中藥注冊管理補充規(guī)定》提出“來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑”以來，業(yè)界對古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑進(jìn)行了深入探討，特別是隨著2015年《國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》、2019年《中共中央國務(wù)院關(guān)于促進(jìn)中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見》發(fā)布以及2019年國家藥品監(jiān)督管理局(以下簡稱國家藥監(jiān)局)啟動實施中國藥品監(jiān)管科學(xué)行動計劃以來，藥品監(jiān)督管理部門針對古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑發(fā)布了一系列政策文件，通過探索符合中藥特點的中藥監(jiān)管科學(xué)新工具、新方法和新標(biāo)準(zhǔn)研究，促進(jìn)了古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑研發(fā)上市。由于古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑的安全性和有效性已得到長期使用驗證，因此其研發(fā)不同于中藥新藥研發(fā)同仁所熟知的中藥復(fù)方制劑新藥的研發(fā)模式、研發(fā)邏輯和技術(shù)要求。本文通過對中藥復(fù)方制劑研發(fā)模式的思考，對古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑的提出與實踐、研發(fā)審評邏輯與技術(shù)要求等進(jìn)行了分析，以供業(yè)內(nèi)同仁參考。

1 中藥復(fù)方制劑研發(fā)模式的思考

1. 1 人用經(jīng)驗是中藥復(fù)方制劑研究的基礎(chǔ)和鮮明特點

中藥復(fù)方體現(xiàn)了中醫(yī)的整體觀念與辨證論治，是中醫(yī)臨床用藥的主要形式和手段，其獨特配伍規(guī)律及應(yīng)用效用的優(yōu)越性已為長期臨床實踐所證實，因而中藥復(fù)方新藥也一直是中藥新藥研究的主要方向。中藥復(fù)方制劑的處方來源廣泛多樣，包括古代經(jīng)典名方、名老中醫(yī)經(jīng)驗方、醫(yī)療機(jī)構(gòu)配制的中藥制劑、民間驗方和科研處方等，其普遍具有豐富的人用經(jīng)驗。然而長期以來中藥新藥通常參照化學(xué)藥物的研發(fā)途徑和研發(fā)模式，先通過開展藥學(xué)研究和非臨床安全性評價，在獲得臨床試驗許可后，再進(jìn)行臨床藥理學(xué)研究、探索性臨床試驗和確證性臨床試驗，是基于藥學(xué)試驗研究、藥理毒理試驗研究和臨床試驗研究所獲得的研究結(jié)果和試驗數(shù)據(jù)來支持藥品安全、有效、質(zhì)量可控，從而獲得批準(zhǔn)上市。在這種模式下的中藥復(fù)方制劑新藥研發(fā)，特別是有傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗的中藥進(jìn)行研發(fā)時，往往忽視從人用經(jīng)驗傳承的角度來思考，未能充分發(fā)揮該類中藥已有臨床用藥經(jīng)驗的優(yōu)勢作用，從而存在許多研發(fā)的弊端，例如：(1)忽略了傳統(tǒng)對藥材質(zhì)量的要求。存在藥材基原不清、產(chǎn)地不定，不控制生長年限、采收部位、采收期和產(chǎn)地加工等質(zhì)量控制要求等情況。(2)未遵循臨床炮制要求。有些飲片未按照原來臨床用藥的炮制要求進(jìn)行炮制，有些飲片所用炮制輔料或炮制工藝不符合要求，有些飲片炮制程度不夠，甚至有些飲片臨床使用有炮制要求卻直接使用生品。(3)制劑劑量小于臨床使用劑量。一些中藥復(fù)方制劑僅注重商業(yè)考慮或從服用量考慮，減小臨床使用時的有效劑量，從而無法發(fā)揮方劑應(yīng)有的療效。如對《中國藥典》2015 年版收載的中成藥及其藥味劑量分析結(jié)果顯示，大部分中成藥的藥味日服飲片量小于藥典單味飲片用量，且藥味日服飲片量和單味飲片用量均遠(yuǎn)小于中醫(yī)臨床湯劑常用劑量。(4)中藥成分復(fù)雜，有效成分不明確，通常以一個或多個指標(biāo)成分的含量考察確定提取、分離和純化等工藝，卻難以說明指標(biāo)成分是否能反映藥品的安全性、有效性，進(jìn)而難以真正評價工藝的合理性。這種研發(fā)方式由于忽略了對于來自于臨床人用經(jīng)驗的尊重，忽略了對臨床實踐樣品的深入分析研究和質(zhì)量控制要求，造成有效的方劑研制不出有效的制劑。

1. 2 中藥復(fù)方制劑新藥研發(fā)模式具有多樣性

中藥復(fù)方大多經(jīng)過了長期的臨床驗證，有的甚至已開展了關(guān)于療效的臨床研究，如果仍參照以往新藥的研發(fā)模式,經(jīng)過藥學(xué)試驗研究、藥理毒理試驗研究、臨床試驗研究過程，需要大量的人力物力和時間，不能及時解決患者的臨床用藥需求。長久以來，業(yè)界一直在思考如何有效地進(jìn)行中藥復(fù)方的研發(fā)，如何對中藥復(fù)方進(jìn)行科學(xué)合理的評價。有學(xué)者提出中藥復(fù)方制劑不能按照一種或幾種固定的模式進(jìn)行研發(fā)，對來源于臨床療效確切的經(jīng)典方、臨床經(jīng)驗方、院內(nèi)制劑的中藥復(fù)方，研發(fā)時應(yīng)遵循臨床用藥經(jīng)驗，最大限度地保留臨床起效物質(zhì)，合理設(shè)計中藥復(fù)方制劑的工藝路線和工藝參數(shù)。還有學(xué)者提出現(xiàn)代科學(xué)對中藥復(fù)方的認(rèn)識還處于“管窺”和“盲人摸象”的階段，暫時還不能明確中藥復(fù)方的物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)制，因此需要在尊重以往人用經(jīng)驗切實發(fā)揮作用的現(xiàn)實、傳承好中藥經(jīng)驗的基礎(chǔ)上，以臨床價值為導(dǎo)向進(jìn)行相關(guān)設(shè)計研究。

基于中藥復(fù)方制劑的來源和中藥復(fù)方制劑研發(fā)的實際，中藥復(fù)方制劑的研發(fā)應(yīng)充分考慮中藥人用經(jīng)驗的應(yīng)用，體現(xiàn)臨床應(yīng)用的有效性和安全性。為建立健全符合中醫(yī)藥特點的評價方法和技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，2019年《中共中央國務(wù)院關(guān)于促進(jìn)中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見》、2020年《國家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于促進(jìn)中藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的實施意見》、2021年《國務(wù)院辦公廳關(guān)于全面加強藥品監(jiān)管能力建設(shè)的實施意見》均提出了“構(gòu)建中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗和臨床試驗相結(jié)合的中藥注冊審評證據(jù)體系”(簡稱“三結(jié)合”審評證據(jù)體系)，2023年國家藥監(jiān)局發(fā)布的《中藥注冊管理專門規(guī)定》中明確“中藥注冊審評，采用中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗和臨床試驗相結(jié)合的審評證據(jù)體系，綜合評價中藥的安全性、有效性和質(zhì)量可控性”。

“三結(jié)合”審評證據(jù)體系的提出，體現(xiàn)了中藥復(fù)方制劑具有“源于臨床，用于臨床”的特點，尊重了中藥復(fù)方制劑研發(fā)的客觀實際,構(gòu)建了明確的可用于注冊審評的證據(jù)體系，體現(xiàn)了中藥復(fù)方制劑研發(fā)模式的多樣性。中藥新藥研發(fā)根據(jù)品種具體情況，選擇符合其特點的研發(fā)路徑或者模式。如可以基于藥理學(xué)篩選研究結(jié)果，通過安全性評價和臨床試驗證明其安全性和有效性。對于有人用經(jīng)驗的中藥復(fù)方制劑，可以根據(jù)人用經(jīng)驗對藥物有效性的支持程度開展藥效學(xué)試驗和臨床試驗。按古代經(jīng)典名方目錄管理的中藥復(fù)方制劑可僅提供藥學(xué)和非臨床安全性研究資料。其他來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑除提供相應(yīng)的藥學(xué)研究和非臨床安全性試驗資料外，還應(yīng)當(dāng)提供對中醫(yī)臨床實踐進(jìn)行的系統(tǒng)總結(jié),說明其臨床價值。

2 古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑的提出與實踐

2. 1 古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑研發(fā)模式的提出

中藥復(fù)方成分復(fù)雜，難以明確具體有效成分，如何進(jìn)行工藝研究、如何選擇評價指標(biāo)、如何確保有效成分的保留、如何保證制劑的安全有效，這些都是中藥復(fù)方制劑研發(fā)面臨的難點和重點問題。既往的中藥復(fù)方新藥普遍參照化學(xué)研究方法進(jìn)行藥學(xué)研究，最終確定的工藝可能與傳統(tǒng)用藥方法存在較大差異，使其研究無法借鑒傳統(tǒng)用藥的安全性和有效性，而需要“老鼠點頭”、臨床試驗才能確認(rèn)制劑的療效，花費大量的時間和費用，甚至可能由于劑量、提取工藝等與傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗的不同，使有效的湯劑變成無效的制劑。這種研發(fā)模式不應(yīng)成為中藥復(fù)方制劑研發(fā)的唯一選擇。

古代經(jīng)典名方有著長期用藥歷史、豐富的人用經(jīng)驗，倘若還采用“老鼠點頭”的研發(fā)模式進(jìn)行研究，不僅需要大量的人力物力和時間，而且難以體現(xiàn)原來臨床應(yīng)用的有效性和安全性?；谌绾卫^承利用古代經(jīng)典名方這一寶貴資源，2007 年《藥品注冊管理辦法》附件1《中藥、天然藥物注冊分類及申報資料要求》提出了注冊分類第6類中的 6. 1 中藥復(fù)方制劑包括“來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑”。2008年《中藥注冊管理補充規(guī)定》第七條明確“來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑”的具體概念，說明該類中藥復(fù)方制劑的具體目錄需要由國家食品藥品監(jiān)督管理局協(xié)助相關(guān)部門發(fā)布，符合要求的該類制劑可僅提供非臨床安全性研究資料并直接申報生產(chǎn)。自此，業(yè)界開展了一系列相關(guān)研究探索。

2. 2 古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑的注冊路徑探索

2015年《國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》明確要求“簡化來源于古代經(jīng)典名方的復(fù)方制劑的審批”。2016 年《中華人民共和國中醫(yī)藥法》(以下簡稱《中醫(yī)藥法》) 明確“古代經(jīng)典名方,是指至今仍廣泛應(yīng)用、療效確切、具有明顯特色與優(yōu)勢的古代中醫(yī)典籍所記載的方劑。” “生產(chǎn)符合國家規(guī)定條件的來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑，在申請藥品批準(zhǔn)文號時，可以僅提供非臨床安全性研究資料。具體管理辦法由國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門會同中醫(yī)藥主管部門制定?！?這一立法規(guī)定大大加快了該類中藥復(fù)方制劑研究申報注冊的相關(guān)進(jìn)程，特別是相關(guān)注冊管理法規(guī)政策文件的出臺。見表1。2018年國家藥監(jiān)局發(fā)布了《古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑簡化注冊審批管理規(guī)定》，明確“經(jīng)典名方制劑的研制分‘經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn)’研制與制劑研制兩個階段”，國家藥監(jiān)局發(fā)布統(tǒng)一“經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn)”，可以分兩個階段提交申報資料。2020年新版《藥品注冊管理辦法》在中藥注冊分類中新增了古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑分類，并在隨后發(fā)布的《國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布〈中藥注冊分類及申報資料要求〉的通告》中將其細(xì)分為“按古代經(jīng)典名方目錄管理的中藥復(fù)方制劑” ( 以下簡稱中藥 3. 1 類)和“其他來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑” (以下簡稱中藥 3. 2 類)兩種情形，明確“注冊申請人一次性直接提出古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑的上市許可申請”，“不再審核發(fā)布‘經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn)’統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)”，從而進(jìn)一步簡化了該類制劑的注冊流程。2023年《中藥注冊管理專門規(guī)定》明確了古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑“不需要開展非臨床有效性研究和臨床試驗”，并明確了該類制劑注冊管理總體要求、審評模式等。國家藥監(jiān)局藥品審評中心(以下簡稱藥審中心) 分別于2021年和2023年發(fā)布了《按古代經(jīng)典名方目錄管理的中藥復(fù)方制劑藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》和《其他來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》，明確了中藥 3. 1 類和中藥 3. 2 類的藥學(xué)研究要求。

2. 3 古代經(jīng)典名方復(fù)方制劑的實踐成果

2019年12月以來新型冠狀病毒肺炎在全球蔓延，在這次抗擊疫情過程中，中醫(yī)藥通過臨床篩選出的有效方劑發(fā)揮了重要的作用?？挂咂陂g，國家藥監(jiān)局采取早期介入、研審聯(lián)動等措施，邊審評、邊研究、邊總結(jié)，探索優(yōu)化中藥注冊分類，批準(zhǔn)了多個古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑：2021 年 3 月 2 日，源自抗疫“三方”的清肺排毒顆粒、化濕敗毒顆粒、宣肺敗毒顆粒通過特別審批程序上市；2022 年10 月 9 日，散寒化濕顆粒上市。為促進(jìn)古代經(jīng)典名方制劑研發(fā)，推進(jìn)疫情防控成果轉(zhuǎn)化，藥審中心將審評的經(jīng)驗進(jìn)行總結(jié)，制定了古代經(jīng)典名方復(fù)方制劑的相關(guān)指導(dǎo)原則(表 2)，加強技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)體系建設(shè)，全程加速相關(guān)品種的研發(fā)、申報和審評進(jìn)度。2022 年 12 月 28 日首個中藥3. 1類制劑苓桂術(shù)甘顆粒獲批上市，2023 年以來，枇杷清肺顆粒、濟(jì)川煎顆粒、一貫煎顆粒和芍藥苷草顆粒等多個中藥3. 1類品種獲批上市。

    3 古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑研發(fā)審評邏輯及技術(shù)要求

3. 1 古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑的研發(fā)應(yīng)體現(xiàn)其長期用藥實際

古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑的鮮明特點是“至今仍廣泛應(yīng)用、療效確切、具有明顯特色與優(yōu)勢”，有著長期的臨床用藥實踐，也是基于此，對于其安全性、有效性資料，《中醫(yī)藥法》第三十條明確“生產(chǎn)符合國家規(guī)定條件的來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑，在申請藥品批準(zhǔn)文號時，可以僅提供非臨床安全性研究資料?！薄豆糯?jīng)典名方中藥復(fù)方制劑簡化注冊審批管理規(guī)定》進(jìn)一步明確符合要求的經(jīng)典名方制劑申請上市“可僅提供藥學(xué)及非臨床安全性研究資料，免報藥效學(xué)研究及臨床試驗資料。”《國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布〈中藥注冊分類及申報資料要求〉的通告》中明確“3. 1 類的研制，應(yīng)進(jìn)行藥學(xué)及非臨床安全性研究；3. 2 類的研制，除進(jìn)行藥學(xué)及非臨床安全性研究外，還應(yīng)對中藥人用經(jīng)驗進(jìn)行系統(tǒng)總結(jié)，并對藥物臨床價值進(jìn)行評估?！薄吨兴幾怨芾韺ｉT規(guī)定》明確古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑“不需要開展非臨床有效性研究和臨床試驗?！?/span>

由此可見，古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑的研發(fā)不同于長期從事中藥新藥研究的研究者所熟悉了解的、通過藥學(xué)和藥理毒理研究以及臨床試驗獲得的研究結(jié)果來證明上市價值的研發(fā)思路，應(yīng)體現(xiàn)其長期臨床使用實際，還原其長期應(yīng)用的情況(俗稱“一碗湯”)，借此承載長期用藥的安全性、有效性，而不必再另行提供安全性、有效性證據(jù)。這是該類制劑研發(fā)、審評需要遵循的基礎(chǔ)。古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑的研發(fā)需要了解和明確該類制劑的相關(guān)管理規(guī)定和技術(shù)要求。

3. 2 國家發(fā)布的目錄和關(guān)鍵信息是古代經(jīng)典名方的研發(fā)依據(jù)

中醫(yī)藥古籍?dāng)?shù)量龐大，所收載的方劑更是數(shù)以萬計，哪些方劑符合古代經(jīng)典名方的要求，這需要業(yè)界的共識和管理部門的權(quán)威認(rèn)可。《中醫(yī)藥法》明確了古代經(jīng)典名方“具體目錄由國務(wù)院中醫(yī)藥主管部門會同藥品監(jiān)督管理部門制定?！苯刂鼓壳?，國家中醫(yī)藥管理局會同國家藥監(jiān)局共發(fā)布了 324 首古代經(jīng)典名方目錄。

在古代經(jīng)典名方目錄的基礎(chǔ)上，涉及具體方劑的一些基本情況，包括藥材基原、藥用部位、炮制規(guī)格、折算劑量和用法用量等信息需要加以明確?！吨泄仓醒雵鴦?wù)院關(guān)于促進(jìn)中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見》第(九)條明確“國務(wù)院中醫(yī)藥主管部門、藥品監(jiān)督管理部門要牽頭組織制定古代經(jīng)典名方目錄中收載方劑的關(guān)鍵信息考證意見?！薄秶宜幈O(jiān)局關(guān)于促進(jìn)中藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的實施意見》明確“會同國務(wù)院中醫(yī)藥主管部門，建立溝通協(xié)調(diào)機(jī)制，組織研究、制定古代經(jīng)典名方關(guān)鍵信息考證意見?！苯刂鼓壳?，國家中醫(yī)藥管理局會同國家藥監(jiān)局共發(fā)布了64首方劑的關(guān)鍵信息。

古代經(jīng)典名方目錄和關(guān)鍵信息考證是經(jīng)典名方開發(fā)利用的關(guān)鍵性、源頭性問題，《中藥注冊管理專門規(guī)定》明確古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑的處方組成、藥材基原、藥用部位、炮制規(guī)格、折算劑量、用法用量及功能主治等內(nèi)容原則上應(yīng)當(dāng)與國家發(fā)布的古代經(jīng)典名方關(guān)鍵信息一致。對于關(guān)鍵信息的考證，鑒于情況復(fù)雜，申請人難以完成，為促進(jìn)該類制劑的研發(fā)，滿足臨床需要，《按古代經(jīng)典名方目錄管理的中藥復(fù)方制劑藥學(xué)申報資料撰寫指導(dǎo)原則(征求意見稿)》明確“國家發(fā)布的關(guān)鍵信息中已明確的內(nèi)容無需提供考證研究資料。”

3. 3 古代經(jīng)典名方的研發(fā)審評邏輯與技術(shù)要求

如何將古代經(jīng)典名方轉(zhuǎn)化為臨床使用的中藥制劑，藥審中心凝聚業(yè)界共識，組織研究制定了《按古代經(jīng)典名方目錄管理的中藥復(fù)方制劑藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》，提出的解決辦法就是根據(jù)古籍記載、國家發(fā)布的關(guān)鍵信息和中藥質(zhì)量控制要求開展研究，也就是需按照國家發(fā)布的關(guān)鍵信息和古籍記載還原臨床使用的“一碗湯”(基準(zhǔn)樣品)，通過研究明確藥材、飲片質(zhì)量控制要求，開展基準(zhǔn)樣品研究，并采用專屬性鑒別、干膏率、浸出物/ 總固體、多指標(biāo)成分含量和指紋/ 特征圖譜等方法對基準(zhǔn)樣品進(jìn)行整體質(zhì)量評價，表征其質(zhì)量；再“以制劑質(zhì)量和基準(zhǔn)樣品質(zhì)量基本一致為目標(biāo)”進(jìn)行制劑研究，根據(jù)實際的生產(chǎn)設(shè)備、商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)等情況，研究確定制劑的生產(chǎn)工藝參數(shù)，如前處理、煎煮次數(shù)、煎煮時間、濃縮相對密度、干燥溫度、成型工藝、等?；鶞?zhǔn)樣品承載了古代經(jīng)典名方的物質(zhì)基礎(chǔ)和安全有效性，同時也橋接了古代經(jīng)典名方和中藥制劑，只有在基準(zhǔn)樣品研究明確的基礎(chǔ)上，才能保障制劑研究的質(zhì)量。

4 總結(jié)和討論

4. 1 古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑是業(yè)界對中藥復(fù)方研發(fā)模式長期探索研究成果的體現(xiàn)

古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑這分類和研發(fā)模式的提出和實踐,體現(xiàn)了業(yè)界對按照化學(xué)藥品一研發(fā)模式作為中藥新藥研究唯一選擇的反思、對中藥復(fù)方制劑研發(fā)模式的探索和對尊重人用經(jīng)驗的呼吁以及中藥監(jiān)管科學(xué)研究的成果,是將已有的中藥人用經(jīng)驗整合入中藥審評證據(jù)體系、探索構(gòu)建符合中藥特點的審評技術(shù)評價體系的切入點。這種研發(fā)模式的實質(zhì)是以臨床為導(dǎo)向的研發(fā)理念的反映，體現(xiàn)了對臨床實踐的尊重，是一種科學(xué)合理的研發(fā)途徑。這不是對以往研發(fā)模式的否定，而是根據(jù)古代經(jīng)典名方自身的特點尋找到的向中藥復(fù)方制劑轉(zhuǎn)化的合理研發(fā)模式，是中藥復(fù)方制劑研發(fā)多樣性和多模式的體現(xiàn)。

需要注意的是，國家藥監(jiān)局網(wǎng)站查詢到“國藥準(zhǔn)字 Z”的批準(zhǔn)文號已有 5 萬多個，其處方有 8000 多個，其中很大部分是在古代經(jīng)典名方的基礎(chǔ)上研究開發(fā)。因此，在進(jìn)行古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑研究時，如何更好滿足臨床用藥需求，選擇合適的古代經(jīng)典名方進(jìn)行研發(fā)，并避免同質(zhì)化，仍是研究者和業(yè)界需要進(jìn)一步研討的問題。

4. 2 重視中藥監(jiān)管科學(xué)新工具新方法轉(zhuǎn)化應(yīng)用，尤其是基準(zhǔn)樣品研究，保證制劑質(zhì)量穩(wěn)定

古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑的研發(fā)和審評是基于古代經(jīng)典名方長期臨床應(yīng)用安全有效，如何將其轉(zhuǎn)化為臨床使用的中藥制劑就成為了中藥監(jiān)管科學(xué)研究的課題。要將古代經(jīng)典名方轉(zhuǎn)化為臨床使用的中藥制劑，就要解決古代經(jīng)典名方面臨的中醫(yī)屬性和藥品屬性的矛盾，將藥品的基本要求與古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑的特殊性兼顧起來，重點解決以下兩方面問題，一是保證中藥制劑能夠承載原方的安全性和有效性，二是保證制成的古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑的質(zhì)量穩(wěn)定性?！栋垂糯?jīng)典名方目錄管理的中藥復(fù)方制劑藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》對此給出了很好的解決辦法。

一是重視基準(zhǔn)樣品研究，保證制劑與基準(zhǔn)樣品質(zhì)量一致。古代經(jīng)典名方在實際使用時，患者服用的是湯劑，起效的物質(zhì)就在湯劑里，這碗湯承載了古代經(jīng)典名方的安全有效。在進(jìn)行古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑研發(fā)時，需根據(jù)關(guān)鍵信息和古籍記載研究還原長期臨床實踐使用的“一碗湯”(基準(zhǔn)樣品)，通過整體質(zhì)量評價方法對其質(zhì)量進(jìn)行表征，再以此為目標(biāo)確定制劑的工藝參數(shù)，保證制劑與基準(zhǔn)樣品質(zhì)量一致。通過充分尊重以往的臨床用藥經(jīng)驗，保證古代經(jīng)典名方轉(zhuǎn)化為中藥制劑時方劑的“安全有效”能夠得到傳遞。基準(zhǔn)樣品是古代經(jīng)典名方和中藥制劑的重要橋接,需要高度重視基準(zhǔn)樣品的研究。

二是加強全過程質(zhì)量控制，保證制劑質(zhì)量穩(wěn)定。中藥復(fù)方制劑作為具有中國特色的特殊藥品和特殊商品，兼具中醫(yī)屬性和藥品屬性，面臨著現(xiàn)代藥品屬性與傳統(tǒng)中醫(yī)屬性之間的巨大沖突與挑戰(zhàn)。為全面貫徹落實習(xí)近平總書記有關(guān)藥品安全“四個最嚴(yán)”要求，推動監(jiān)管理念制度機(jī)制創(chuàng)新，2019 年 4 月國家藥監(jiān)局啟動實施中國藥品監(jiān)管科學(xué)行動計劃，加快推進(jìn)監(jiān)管新工具、新標(biāo)準(zhǔn)、新方法研究和轉(zhuǎn)化應(yīng)用，有效解決影響和制約藥品創(chuàng)新、質(zhì)量、效率的突出性問題。國家藥監(jiān)局根據(jù)中藥的自身特點改革了中藥注冊分類；藥審中心圍繞中藥質(zhì)量控制的熱點、難點問題，改進(jìn)優(yōu)化質(zhì)量控制方法，建立從藥材、飲片到制劑生產(chǎn)的全鏈條，從藥物研發(fā)過程到上市后變更研究全生命周期管理的全過程質(zhì)量控制體系，發(fā)布了藥材、飲片、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究等一系列指導(dǎo)原則。

保證制劑質(zhì)量穩(wěn)定是藥品質(zhì)量屬性的基本要求，古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑也應(yīng)該遵從符合中藥特點的中藥質(zhì)量控制要求，踐行“質(zhì)量源于設(shè)計”的研發(fā)理念，做好藥材、飲片、基準(zhǔn)樣品以及制劑的全過程質(zhì)量控制，保證古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑質(zhì)量穩(wěn)定可控。藥材和飲片是中藥制劑的源頭，古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑研究應(yīng)先進(jìn)行藥材研究，以確定藥材的質(zhì)量要求；采用符合研究確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥材進(jìn)行飲片研究，以確定飲片炮制工藝和飲片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；采用符合上述要求的飲片進(jìn)行基準(zhǔn)樣品和制劑生產(chǎn)研究。在做好藥材、飲片源頭質(zhì)量控制的同時，加強生產(chǎn)過程質(zhì)量控制，保證制劑質(zhì)量穩(wěn)定。

4. 3 轉(zhuǎn)變研發(fā)思維習(xí)慣，符合該類制劑的相關(guān)要求

古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑與既往的中藥復(fù)方制劑新藥藥學(xué)研究要求、審評邏輯存在較大差異。在進(jìn)行古代經(jīng)典名方中藥制劑研發(fā)時，許多研發(fā)者沒有關(guān)注該類制劑的相關(guān)要求，未按要求進(jìn)行藥材、飲片的質(zhì)量控制，工藝研究時追求某些指標(biāo)成分的轉(zhuǎn)移率最大化，而忽略了該類制劑要求制劑與基準(zhǔn)樣品(“一碗湯”)質(zhì)量一致。為幫助研發(fā)者理解古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑研發(fā)邏輯和技術(shù)要求，藥審中心針對研發(fā)中藥材、飲片、制劑的全過程質(zhì)量控制以及基準(zhǔn)樣品研究和申報資料存在的問題，邀請多方參與，形成了《按古代經(jīng)典名方目錄管理的中藥復(fù)方制劑藥學(xué)申報資料撰寫指導(dǎo)原則(征求意見稿)》，將申報資料要求與已有的技術(shù)要求相結(jié)合，指導(dǎo)申請人厘清研發(fā)思路、撰寫申報資料，進(jìn)而加快古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑的上市。

古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑的研發(fā)是中藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的重要內(nèi)容，如何將古代醫(yī)籍記載和國家發(fā)布的關(guān)鍵信息轉(zhuǎn)化為符合要求的中藥制劑,在實際研究中可能還存在許多問題。藥審中心2023年11月22日發(fā)布了《關(guān)于加快古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑溝通交流和申報的有關(guān)措施》的通告，建議申請人在基準(zhǔn)樣品研究基本完成后、制備工藝確定后/ 開展毒理研究前及申請上市許可前等研發(fā)關(guān)鍵節(jié)點與藥審中心進(jìn)行溝通交流。針對研發(fā)過程中遇到的重點、難點問題，研發(fā)者可以通過一般性技術(shù)問題咨詢、提交溝通交流會議等多種方式和渠道加強和藥審中心的溝通，梳理研發(fā)思路,促進(jìn)古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑的上市。

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